Erfelijke ziekten omvatten een grote groep ziekten die van generatie op generatie worden overgedragen, het zijn ziekten die "in de familie voorkomen" en een genetische oorsprong, dat wil zeggen, de oorzaak van de overerving van deze ziekten is genetische overerving. Om te begrijpen waar deze groep ziekten over gaat, is het daarom noodzakelijk om te begrijpen hoe genetische overerving werkt en daarom nodigen we u uit om onze blog over genetische overerving en afkomst, waar je nuttige informatie vindt zoals de organisatie van DNA en de verschillende soorten mutaties die we kunnen vinden. Het is belangrijk om dat te begrijpen niet alle genetische ziekten zijn erfelijk, aangezien een genetische mutatie die tot een ziekte leidt, spontaan kan optreden of kan worden versterkt door omgevingsfactoren.
Als we eenmaal weten wat genetische overerving inhoudt, kunnen we het classificeren in twee soorten: Mendeliaanse overerving en polygene overerving, afhankelijk van of het het gevolg is van een enkel gen of van meerdere genen. Beide soorten overerving worden geassocieerd met het nucleaire genoom, maar daarnaast vinden we mitochondriale overerving, die, zoals de naam al doet vermoeden, verband houdt met de mitochondriën.
Soorten genetische overerving
Mendeliaanse erfenis
Mendeliaanse overerving wordt verklaard als een gevolg van een enkel gen. Het dankt zijn naam aan de Oostenrijkse monnik Gregor Mendel, die de patronen van dit type overerving in de 19e eeuw definieerde dankzij duizenden experimenten met erwtenplanten [1].
Binnen Mendeliaanse overerving kan een tweede classificatie worden gemaakt op basis van de chromosomale locatie van het betrokken gen, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen autosomale overerving en geslachtsgebonden overerving.
Autosomale overerving
Autosomale overerving is overerving gekoppeld aan een van de 22 autosomale chromosomen. Aangezien de overerving van deze chromosomen onafhankelijk is van geslacht, treft dit type genetische overerving evenveel mannen als vrouwen. Autosomale overerving kan op zijn beurt worden ingedeeld in autosomaal recessieve en autosomaal dominante overerving.
Voor Autosomaal recessieve overerving optreden, moet de persoon hebben twee kopieën van het gemuteerde gen, terwijl mensen met een enkel exemplaar drager worden genoemd en geen kenmerken van de ziekte hebben [2]. Een voorbeeld van een erfelijke ziekte met autosomaal recessieve overerving is taaislijmziekte.
Cystic fibrosis veroorzaakt ernstige schade, voornamelijk aan de longen en het spijsverteringskanaal, hoewel het andere organen van het lichaam kan aantasten. Op cellulair niveau beïnvloedt het de cellen die slijm, zweet en spijsverteringssappen produceren, dwz de cellen die interne vloeistoffen afscheiden. Deze vloeistoffen worden door cystische fibrose plakkerig en dik, zodat ze interne buizen en kanalen verstoppen, vooral in de longen en alvleesklier [3].
Het gen dat betrokken is bij deze erfelijke ziekte is de cystische fibrose transmembraan geleidingsregulator gen (CFTR), dat codeert voor een eiwit met dezelfde naam. Het CFTR-eiwit wordt aangetroffen in celmembranen en speelt een sleutelrol bij het beheersen van de afscheiding van natrium, chloride, water en bicarbonaat. Het resultaat van veranderingen in dit eiwit is dik, plakkerig slijm in de ademhalings-, spijsverterings- en voortplantingssystemen, evenals meer zout in zweet [4].
Er zijn veel mutaties in het CFTR-gen beschreven en de specifieke ziekteveroorzakende mutatie bepaalt de ernst van de ziekte.
Omdat erfelijkheid autosomaal recessief is, moet een persoon cystische fibrose hebben als hij twee exemplaren van het gemuteerde gen heeft, dus hun ouders moeten elk ten minste één kopie van het gemuteerde gen hebben. De ouders hoeven echter niet per se de ziekte te hebben, aangezien beiden alleen drager kunnen zijn van de ziekte.
Autosomaal dominante overerving wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een een enkele kopie van het gemuteerde gen is voldoende om de ziekte te laten ontstaan.
Er zijn meerdere ziekten die op deze manier worden overgeërfd, waaronder sommige soorten osteogenesis imperfecta, bijvoorbeeld osteogenesis imperfecta type 3, ook bekend als ernstige osteogenesis imperfecta, wat een zeldzame ziekte is, dwz minder dan 5 op de 10,000 mensen treft. Het wordt gekenmerkt door verhoogde botfragiliteit, wat leidt tot frequente fracturen en vervorming van de lange buisvormige botten. Andere symptomen die kunnen optreden zijn een kleine gestalte, slappe ligamenten en osteopenie (verminderde botmineraaldichtheid).
Osteogenesis imperfecta wordt veroorzaakt door een aangeboren afwijking in de collageenproductie, die in het geval van type 3 wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor de collageeneiwitten COL1A1 of COL1A2 [5].
Geslachtsgebonden overerving
Geslachtsgebonden overerving wordt overgedragen via de geslachtschromosomen, X of Y. Biologische vrouwen hebben twee kopieën van het X-chromosoom en geen van het Y-chromosoom, terwijl biologische mannen één kopie van het X-chromosoom en één kopie van het Y-chromosoom hebben.
Binnen geslachtsgebonden overerving wordt onderscheid gemaakt tussen X-gebonden overerving en Y-gebonden overerving.
In Y-gebonden erfelijke ziekten, aangezien biologische mannen de enigen zijn die een kopie van het Y-chromosoom hebben, is dit type overerving exclusief voor mannen, die de ziekte zullen presenteren wanneer het gemuteerde gen aanwezig is.
In X-gebonden ziekten, aangezien vrouwtjes twee exemplaren van het X-chromosoom hebben en mannetjes er maar één, veranderen de overervingspatronen naargelang het geslacht. Over het algemeen zijn de getroffenen mannen, aangezien een enkele kopie van het gemuteerde gen voldoende is om de ziekte te veroorzaken. In vrouwtjes, moeten beide kopieën van het gen worden gemuteerd om de ziekte te laten optreden, wat minder waarschijnlijk is. De aanwezigheid van één gemuteerde kopie van het gen en een tweede, niet-gemuteerde kopie kan dit veroorzaken mildere symptomen, of zelfs geen symptomen helemaal niet. In het laatste geval spreken we van vrouwelijk carriers.
Een voorbeeld van X-gebonden pathologie is X-gebonden centronucleaire myopathie, ook bekend als myotubulaire myopathie. Dit is een zeldzame ziekte die de skeletspieren aantast en spierzwakte veroorzaakt. Het wordt veroorzaakt door een mutatie in de MTM1-gen, gelokaliseerd op het menselijke X-chromosoom en treft bijna uitsluitend biologische mannen. Vrouwelijke dragers zijn over het algemeen asymptomatisch, hoewel in zeldzame gevallen vrouwen zijn beschreven die zich presenteren met de ziekte in heterozygose [6].
Polygene overerving
Polygene overerving is een overervingspatroon dat wordt bepaald door genetische factoren, waarbij meestal meerdere genen betrokken zijn, en door omgevingsfactoren. Het wordt daarom ook wel genoemd multifactoriële. Bij ziekten die op dit type overerving volgen, impliceert het erven van een of meer pathogene mutaties niet noodzakelijk de ontwikkeling van de ziekte, aangezien de omgevingsfactor een zeer belangrijke rol speelt, hoewel het wel een verhoogd risico inhoudt.
Bij deze ziekten is de gevoeligheid of genetische aanleg om eraan te lijden wordt berekend door middel van wiskundige modellen waarin de pathogene polymorfismen als additief worden beschouwd.
Een van de bekendste ziekten die dit type overerving volgen, zijn diabetes, bepaalde hart- en vaatziekten, multiple sclerose en sommige vormen van kanker.
Borstkanker
Een van de meest bestudeerde voorbeelden is borstkanker en de relatie met mutaties in de BRCA1 en BRCA2 genen.
Hoewel de etiologie van borstkanker niet volledig bekend is, zijn er hormonale, reproductieve en erfelijke risicofactoren beschreven. Wat de erfelijke basis betreft, is er een subgroep van dit type kanker gedefinieerd, gekenmerkt door mutaties in BRCA1 en BRCA2. Volgens de laatste epidemiologische studies komt tussen de 5 en 10% van de borstkankers overeen met erfelijke mutaties in deze genen. Deze genen worden geclassificeerd als tumorsuppressorgenen, omdat ze coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij DNA-herstel. Daarom verhogen mutaties in deze genen die leiden tot functieverlies de kans op het ontwikkelen van een tumor [7].
Naast genetica zijn andere risicofactoren voor borstkanker onder andere leeftijd, hormoonvervangende behandelingen, zoals bepaalde orale anticonceptiva, en alcoholgebruik.
Multiple sclerose
Een ander voorbeeld van een ziekte die wordt overgeërfd door een polygeen overervingspatroon is multiple sclerose. Het risico op multiple sclerose in de algemene bevolking is 0.1-0.2%, terwijl het voor een direct familielid van een patiënt met de ziekte 2.5-5% is [8].
Hoewel er in een groot aantal gediagnosticeerde gevallen geen familiegeschiedenis is, zijn die er wel genetische factoren die de aanleg om aan deze ziekte te lijden vergroten. Deze genetische factoren kunnen al dan niet worden overgeërfd. Bovendien spelen externe factoren, aangezien het een multifactoriële ziekte is, ook een belangrijke rol bij de ontwikkeling ervan.
Multiple sclerose is een erfelijke auto-immuunziekte die het centrale zenuwstelsel aantast: het immuunsysteem valt ten onrechte het beschermende omhulsel (myeline) aan dat neuronen bedekt, waardoor communicatieproblemen tussen de hersenen en de rest van het lichaam ontstaan. De meeste diagnoses van multiple sclerose komen voor bij mensen tussen de 20 en 40 jaar.
In het geval van bijvoorbeeld identieke tweelingen die hun volledige genetische samenstelling delen, is het risico dat een van hen lijdt aan multiple sclerose, als de ander het heeft, 18.2%. Bij niet-identieke tweelingen is dat 4.6%, terwijl bij niet-identieke tweelingen de kans afneemt tot 2.7%. Er wordt aangenomen dat er in het geval van niet-identieke tweelingen een grotere kans is dan bij gewone broers en zussen, omdat ze zeer nauw dezelfde omgevingsfactoren ervaren.
Momenteel meer dan 200 mutaties zijn in verband gebracht met het risico op het ontwikkelen van multiple sclerose. Aangetaste genen omvatten bijvoorbeeld genen die coderen voor verschillende interleukinen (eiwitten van het immuunsysteem), zoals IL12A, IL12B, en genen die coderen voor interleukinereceptoren, zoals de IL7R gen [9].
Mitochondriale overerving
Mitochondriale overerving omvat de overerving van genen die deel uitmaken van het mitochondriale genoom. Mitochondriën worden alleen geërfd moederlijk, dus dit type overerving is exclusief voor dit pad. Daarom zullen vrouwen, als ze drager zijn van een mutatie in het mitochondriaal DNA, dit altijd doorgeven aan hun nakomelingen (zowel zonen als dochters), terwijl mannen dat nooit zullen doen.
Om dit type overerving beter te begrijpen, is het noodzakelijk om te verduidelijken wat een mitochondrion is. Mitochondriën zijn celorganellen die in het cytoplasma van cellen worden aangetroffen (dwz buiten de kern). De belangrijkste functie van mitochondriën is de productie van energie, en ze coderen voor hun eigen eiwitten omdat ze hun eigen DNA bevatten. Het aantal mitochondriën per cel varieert afhankelijk van het celtype, met maximaal 500 mitochondriën per cel. Hierdoor kunnen mitochondriën met ander genetisch materiaal in een cel voorkomen (als gevolg van sporadische mutaties). Dit wordt heteroplasmie genoemd en bepaalt de ernst van ziekten die door dit type overerving worden veroorzaakt [10].
Een voorbeeld van een ziekte met mitochondriale overerving is mitochondriaal DNA-geassocieerd syndroom van Leigh, een subtype van het syndroom van Leigh dat klinisch wordt gekenmerkt door encefalopathie, lactaatacidose, toevallen, cardiomyopathie, ademhalingsstoornissen en ontwikkelingsachterstand, met aanvang in de kindertijd of vroege kinderjaren [11].
Bibliografie
[1] Herencia mendeliana. https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Herencia-mendeliana Betreden: 2022-12-09
[2] Definitie van herencia autosómica recesiva – Diccionario van kanker van NCI – NCI https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/herencia-autosomica-recesiva Betreden: 2022-12-09
[3] Cystic fibrosis - Symptomen en oorzaken - Mayo Clinic https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cystic-fibrosis/symptoms-causes/syc-20353700 Betreden: 2022-12-09
[4] Función del CFTR: meer over de fibrose-quística. Xavier Molero Richard. Gastro-enterología y Hepatología Continuada, 6, 5, 9 2007. doi: 10.1016/S1578-1550(07)75685-1
[5] Enfermedades raras: osteogénesis imperfecta, een herziene bibliografie. https://revistasanitariadeinvestigacion.com/enfermedades-raras-osteogenesis-imperfecta-una-revision-bibliografica/ Betreden: 2022-12-09
[6] X-gekoppelde myotubulaire myopathie. James J. Dowling, Michael W. Lawlor et al. GeneReviews®, 8 2018
[7] Kanker van moeder en eierstokken: primaria en secundair voorkomen in mujers portadoras de mutación in los genen BRCA1 en BRCA2. Gemma Llort, Mercè Peris et al. Medicina Clinica, 128, 12, 3 2007
[8] Esclerosis Múltiple en Genetica – Dra. Mar Mendibe [publicatie feb. 2007; herziening juni 2011; overleg nov. 2022] Beschikbaar in: https://www.esclerosismultipleeuskadi.org/esclerosis-multiple-y-genetica/#:~:text=Mar%20Mendibe-,La%20Esclerosis%20M%C3%BAltiple%20(EM)%20NO%20es%20una%20enfermedad%20hereditaria%20aunque,factores%20ambientales%2C%20gen%C3%A9ticos%20e%20inmunol%C3%B3gicos.
[9] Genetische invloed op Esclerosis Múltiple – Esclerosis Múltiple España. Fuente:Federación Internacional de Esclerosis Múltiple [publicatie nov. 2018; overleg nov. 2022] Beschikbaar in: https://esclerosismultiple.com/genetica-en-esclerosis-multiple/
[10] Mitochondriale overerving - Michigan Genetics Resource Center https://migrc.org/teaching-tools/genetic-inheritance-patterns/mitochondrial/ Betreden: 2022-12-09
[11] Orphanet: Síndrome de Leigh asociado al ADN mitocondrial https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=255210 Betreden: 2022-12-09
