Erfelijke ziekten omvatten een grote groep aandoeningen die van generatie op generatie worden doorgegeven. Het zijn ziekten die "in de familie voorkomen" en een genetische oorsprong hebben , wat betekent dat de oorzaak van de overerving van deze ziekten genetisch bepaald is. Om te begrijpen waar deze groep ziekten over gaat, is het daarom noodzakelijk om te begrijpen hoe genetische overerving werkt. Hiervoor nodigen we u uit om onze blog over genetische overerving en afstamming te lezen , waar u nuttige informatie vindt over bijvoorbeeld de structuur van DNA en de verschillende soorten mutaties die we kunnen vinden. Het is belangrijk om te weten dat niet alle genetische ziekten erfelijk zijn , aangezien een genetische mutatie die tot een ziekte leidt spontaan kan ontstaan of kan worden versterkt door omgevingsfactoren.
Als we eenmaal weten wat genetische overerving inhoudt, kunnen we het classificeren in twee soorten: Mendeliaanse overerving en polygene overerving, afhankelijk van of het het gevolg is van een enkel gen of van meerdere genen. Beide soorten overerving worden geassocieerd met het nucleaire genoom, maar daarnaast vinden we mitochondriale overerving, die, zoals de naam al doet vermoeden, verband houdt met de mitochondriën.
Soorten genetische overerving
Mendeliaanse erfenis
Mendeliaanse overerving wordt verklaard als een gevolg van een enkel gen. Het dankt zijn naam aan de Oostenrijkse monnik Gregor Mendel, die de patronen van dit type overerving in de 19e eeuw definieerde dankzij duizenden experimenten met erwtenplanten [1].
Binnen Mendeliaanse overerving kan een tweede classificatie worden gemaakt op basis van de chromosomale locatie van het betrokken gen, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen autosomale overerving en geslachtsgebonden overerving.
Autosomale overerving
Autosomale overerving is erfelijkheid die gekoppeld is aan een van de 22 autosomale chromosomen. Omdat de overerving van deze chromosomen onafhankelijk is van het geslacht, treft dit type genetische overerving mannen en vrouwen in gelijke mate. Autosomale overerving kan op zijn beurt worden onderverdeeld in autosomale recessieve en autosomale dominante overerving.
Voor autosomale recessieve overerving moet de persoon twee kopieën van het gemuteerde gen hebben, terwijl mensen met één kopie dragers worden genoemd en geen kenmerken van de ziekte vertonen [2]. Een voorbeeld van een erfelijke ziekte met autosomale recessieve overerving is cystische fibrose.
Cystic fibrosis veroorzaakt ernstige schade, voornamelijk aan de longen en het spijsverteringskanaal, hoewel het andere organen van het lichaam kan aantasten. Op cellulair niveau beïnvloedt het de cellen die slijm, zweet en spijsverteringssappen produceren, dwz de cellen die interne vloeistoffen afscheiden. Deze vloeistoffen worden door cystische fibrose plakkerig en dik, zodat ze interne buizen en kanalen verstoppen, vooral in de longen en alvleesklier [3].
Het gen dat bij deze erfelijke ziekte betrokken is, is het gen voor de cystische fibrose transmembraan geleidingsregulator (CFTR), dat codeert voor een eiwit met dezelfde naam. Het CFTR-eiwit bevindt zich in celmembranen en speelt een sleutelrol bij de regulering van de secretie van natrium, chloride, water en bicarbonaat. Het gevolg van veranderingen in dit eiwit is dik, kleverig slijm in de luchtwegen, het spijsverteringsstelsel en het voortplantingssysteem, evenals een verhoogd zoutgehalte in het zweet [4].
Er zijn veel mutaties in het CFTR-gen beschreven en de specifieke ziekteveroorzakende mutatie bepaalt de ernst van de ziekte.
Omdat erfelijkheid autosomaal recessief is, moet een persoon cystische fibrose hebben als hij twee exemplaren van het gemuteerde gen heeft, dus hun ouders moeten elk ten minste één kopie van het gemuteerde gen hebben. De ouders hoeven echter niet per se de ziekte te hebben, aangezien beiden alleen drager kunnen zijn van de ziekte.
Autosomaal dominante overerving wordt gekenmerkt door het feit dat de aanwezigheid van slechts één kopie van het gemuteerde gen voldoende is voor het ontstaan van de ziekte.
Er zijn meerdere erfelijke aandoeningen zoals osteogenesis imperfecta, waaronder sommige vormen van osteogenesis imperfecta, bijvoorbeeld osteogenesis imperfecta type 3, ook wel bekend als ernstige osteogenesis imperfecta. Dit is een zeldzame aandoening, die minder dan 5 op de 10,000 mensen treft. De aandoening wordt gekenmerkt door een verhoogde botfragiliteit, wat leidt tot frequente fracturen en vervorming van de lange pijpbeenderen. Andere symptomen die kunnen voorkomen zijn een kleine gestalte, slappe ligamenten en osteopenie (verminderde botmineraaldichtheid).
Osteogenesis imperfecta wordt veroorzaakt door een aangeboren defect in de collageenproductie, dat in het geval van type 3 wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor de collageenproteïnen COL1A1 of COL1A2 [5].
Geslachtsgebonden overerving
Geslachtsgebonden overerving wordt overgedragen via de geslachtschromosomen, ofwel het X-chromosoom ofwel het Y-chromosoom. Biologische vrouwen hebben twee kopieën van het X-chromosoom en geen van het Y-chromosoom, terwijl biologische mannen één kopie van het X-chromosoom en één kopie van het Y-chromosoom hebben.
Binnen geslachtsgebonden overerving wordt onderscheid gemaakt tussen X-gebonden overerving en Y-gebonden overerving.
Bij Y-gebonden erfelijke ziekten, aangezien biologische mannen de enigen zijn die een kopie van het Y-chromosoom bezitten, is dit type overerving exclusief voor mannen, die de ziekte zullen vertonen wanneer het gemuteerde gen aanwezig is.
Bij X-gebonden ziekten , aangezien vrouwen twee kopieën van het X-chromosoom hebben en mannen slechts één, verschilt het overervingspatroon per geslacht. Over het algemeen zijn mannen de getroffenen, omdat één kopie van het gemuteerde gen voldoende is om de ziekte te veroorzaken. Bij vrouwen moeten beide kopieën van het gen gemuteerd zijn om de ziekte te laten optreden, wat minder waarschijnlijk is. De aanwezigheid van één gemuteerde kopie van het gen en een tweede, niet-gemuteerde kopie kan mildere symptomen veroorzaken, of zelfs helemaal geen symptomen. In dat laatste geval spreken we van vrouwelijke dragers.
Een voorbeeld van X-gebonden pathologie is X-gebonden centronucleaire myopathie, ook wel myotubulaire myopathie genoemd. Dit is een zeldzame ziekte die de skeletspieren aantast en spierzwakte veroorzaakt. De ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in het MTM1-gen, gelegen op het menselijke X-chromosoom, en treft vrijwel uitsluitend biologische mannen. Vrouwelijke dragers zijn over het algemeen asymptomatisch, hoewel er in zeldzame gevallen gevallen zijn beschreven van vrouwen die de ziekte in heterozygotie vertonen [6].
Polygene overerving
Polygenetische overerving is een overervingspatroon dat wordt bepaald door genetische factoren, meestal meerdere genen, en door omgevingsfactoren. Het wordt daarom ook wel multifactoriële overerving genoemd . Bij ziekten die dit type overerving volgen, betekent het erven van een of meer pathogene mutaties niet noodzakelijkerwijs dat de ziekte zich ontwikkelt, aangezien de omgevingsfactor een zeer belangrijke rol speelt, hoewel het wel een verhoogd risico inhoudt.
Bij deze ziekten wordt de vatbaarheid of genetische aanleg om eraan te lijden berekend door middel van wiskundige modellen waarin de pathogene polymorfismen als additief worden beschouwd.
Tot de bekendste ziekten die met dit type erfelijkheid samenhangen, behoren diabetes, bepaalde hart- en vaatziekten, multiple sclerose en sommige vormen van kanker.
Borstkanker
Een van de meest bestudeerde voorbeelden is borstkanker en de relatie daarvan met mutaties in de BRCA1- en BRCA2 -genen.
Hoewel de etiologie van borstkanker niet volledig bekend is, zijn er hormonale, reproductieve en erfelijke risicofactoren beschreven. Wat de erfelijke basis betreft, is er een subgroep van dit type kanker gedefinieerd, gekenmerkt door mutaties in BRCA1 en BRCA2. Volgens de laatste epidemiologische studies komt tussen de 5 en 10% van de borstkankers overeen met erfelijke mutaties in deze genen. Deze genen worden geclassificeerd als tumorsuppressorgenen, omdat ze coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij DNA-herstel. Daarom verhogen mutaties in deze genen die leiden tot functieverlies de kans op het ontwikkelen van een tumor [7].
Naast genetica zijn andere risicofactoren voor borstkanker onder andere leeftijd, hormoonvervangende behandelingen, zoals bepaalde orale anticonceptiva, en alcoholgebruik.
Multiple sclerose
Een ander voorbeeld van een ziekte die via een polygeen overervingspatroon wordt overgeërfd, is multiple sclerose . Het risico op multiple sclerose in de algemene bevolking is 0.1-0.2%, terwijl het voor een direct familielid van een patiënt met de ziekte 2.5-5% is [8].
Hoewel er in een groot aantal gediagnosticeerde gevallen geen familiegeschiedenis is, zijn er genetische factoren die de aanleg voor deze ziekte vergroten . Deze genetische factoren kunnen al dan niet erfelijk zijn. Daarnaast spelen, aangezien het een multifactoriële ziekte is, ook externe factoren een belangrijke rol in de ontwikkeling ervan.
Multiple sclerose is een erfelijke auto-immuunziekte die het centrale zenuwstelsel aantast: het immuunsysteem valt ten onrechte de beschermende laag (myeline) aan die de zenuwcellen omhult, waardoor communicatieproblemen ontstaan tussen de hersenen en de rest van het lichaam. De meeste gevallen van multiple sclerose worden gediagnosticeerd bij mensen tussen de 20 en 40 jaar.
In het geval van bijvoorbeeld identieke tweelingen die hun volledige genetische samenstelling delen, is het risico dat een van hen lijdt aan multiple sclerose, als de ander het heeft, 18.2%. Bij niet-identieke tweelingen is dat 4.6%, terwijl bij niet-identieke tweelingen de kans afneemt tot 2.7%. Er wordt aangenomen dat er in het geval van niet-identieke tweelingen een grotere kans is dan bij gewone broers en zussen, omdat ze zeer nauw dezelfde omgevingsfactoren ervaren.
Momenteel zijn meer dan 200 mutaties in verband gebracht met het risico op het ontwikkelen van multiple sclerose . Onder de getroffen genen vallen bijvoorbeeld genen die coderen voor verschillende interleukines (eiwitten van het immuunsysteem), zoals IL12A en IL12B , en genen die coderen voor interleukine-receptoren, zoals het IL7R -gen [9].
Mitochondriale overerving
Mitochondriale overerving omvat de overerving van genen die in het mitochondriale genoom zijn opgenomen. Mitochondriën worden uitsluitend via de moeder overgeërfd , dus dit type overerving is exclusief voor deze route. Daarom zullen vrouwen die drager zijn van een mutatie in het mitochondriale DNA deze altijd doorgeven aan hun nakomelingen (zowel zonen als dochters), terwijl mannen dit nooit zullen doen.
Om dit type overerving beter te begrijpen, is het noodzakelijk om te verduidelijken wat een mitochondrion is. Mitochondriën zijn celorganellen die in het cytoplasma van cellen worden aangetroffen (dwz buiten de kern). De belangrijkste functie van mitochondriën is de productie van energie, en ze coderen voor hun eigen eiwitten omdat ze hun eigen DNA bevatten. Het aantal mitochondriën per cel varieert afhankelijk van het celtype, met maximaal 500 mitochondriën per cel. Hierdoor kunnen mitochondriën met ander genetisch materiaal in een cel voorkomen (als gevolg van sporadische mutaties). Dit wordt heteroplasmie genoemd en bepaalt de ernst van ziekten die door dit type overerving worden veroorzaakt [10].
Een voorbeeld van een ziekte met mitochondriale overerving is mitochondriaal DNA-geassocieerd syndroom van Leigh, een subtype van het syndroom van Leigh dat klinisch wordt gekenmerkt door encefalopathie, lactaatacidose, toevallen, cardiomyopathie, ademhalingsstoornissen en ontwikkelingsachterstand, met aanvang in de kindertijd of vroege kinderjaren [11].
Bibliografie
[1] Herencia mendeliana. https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Herencia-mendeliana Geraadpleegd: 09-12-2022
[2] Definición de herencia autosómica recesiva – Diccionario de cáncer del NCI – NCI https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/herencia-autosomica-recesiva Geraadpleegd: 2022-12-09
[3] Cystische fibrose – Symptomen en oorzaken – Mayo Clinic https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cystic-fibrosis/symptoms-causes/syc-20353700 Geraadpleegd: 2022-12-09
[4] Función del CFTR: meer over de fibrose-quística. Xavier Molero Richard. Gastro-enterología y Hepatología Continuada, 6, 5, 9 2007. doi: 10.1016/S1578-1550(07)75685-1
[5] Enfermedades raras: osteogénesis imperfecta, een bibliografische herziening. https://revistasanitariadeinvestigacion.com/enfermedades-raras-osteogenesis-imperfecta-una-revision-bibliografica/ Geraadpleegd: 09-12-2022
[6] X-gekoppelde myotubulaire myopathie. James J. Dowling, Michael W. Lawlor et al. GeneReviews®, 8 2018
[7] Kanker van moeder en eierstokken: primaria en secundair voorkomen in mujers portadoras de mutación in los genen BRCA1 en BRCA2. Gemma Llort, Mercè Peris et al. Medicina Clinica, 128, 12, 3 2007
[8] Meervoudige esclerose en genetische – Dra. Mar Mendibe [publicado feb. 2007; herziening juni 2011; consultatie nov. 2022] Beschikbaar nl: https://www.esclerosismultipleeuskadi.org/esclerosis-multiple-y-genetica/#:~:text=Mar%20Mendibe-,La%20Esclerose%20M%C3%BAltipl e%20(EM)%20NO%20es%20una%20enfermedad%20hereditaria%20aunque,factores%20ambientales%2C%20gen%C3%A9ticos%20e%20inmunol%C3%B3gicos.
[9] De invloed van de genetica op Esclerosis Múltiple – Esclerosis Múltiple España. Fuente:Federación Internacional de Esclerosis Múltiple [gepubliceerd nov. 2018; consultatie nov. 2022] Beschikbaar op: https://esclerosismultiple.com/genetica-en-esclerosis-multiple/
[10] Mitochondriale overerving – Michigan Genetics Resource Center https://migrc.org/teaching-tools/genetic-inheritance-patterns/mitochondrial/ Geraadpleegd: 2022-12-09
[11] Orphanet: Síndrome de Leigh asociado al ADN mitocondrial https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=255210 Geraadpleegd: 2022-12-09
